本公众号之前推荐并解读过一篇植物微生物组综述《Annu Rev：植物微生物组—系统见解与展望》，今天再给大家推荐一篇人类微生物组的综述。

本文是Rob Knight (https://knightlab.ucsd.edu/)一作兼通讯发表的综述，他有多牛呢？仅2017发表高水平文章41篇，截止1月15日，累计发表文章532篇，引用110791次，代表作QIIME引用9539次。

本篇综述内容非常详细，共22页，正文15页+172篇引文。缺点是只有1个表，居然没有图，读起来比较单调。

下面是iNature对其中重点内容的翻译导读，本号编辑对文章有修改。

关键字： 宏基因组、微生物组、免疫、代谢、神经科学、肠脑轴、DNA测序

摘要

在过去的几年中，微生物组的研究大大地改变了我们对人类生物学的理解。 从了解微生物如何介导消化和疾病过程(如炎症性肠病，IBD)到惊人的发现与帕金森氏症，自闭症和抑郁症相关的新观点(想了解这些研究，推荐观看视频《肠道菌群在人体中的作用》)。 在这篇综述中，Knight等人描述了新一代测序技术、新软件带来的先进分析方法、以及整合动物模型数据，导致这些新的发现。 Knight等人还讨论了系统研究微生物组学、代谢组学和免疫系统的前景，以阐明控制其相互作用的机制。 这种系统级的理解将改变我们如何看待自己作为有机体的概念。

背景

当我们思考什么将我们定义为一个物种时，我们的思想自然会转向人类基因组。人类基因组计划在政府资助的“大科学”领域取得了显著的成就：在奥巴马总统2013年国情咨文中，他估计人类基因组计划的成本为38亿美元，投资却高达回报率140倍。然而，基本上在出生时固定的人类基因组仅代表与人体相关的遗传多样性的一小部分。迄今为止最详细的报告表明，我们人类自身的细胞总数大约是与寄生在我们身上微生物数量相当(47：53，因为微生物细胞要小得多，典型成年人只有几公斤微生物量)。这种大量的微生物和细胞对人类生物学的影响必须是深刻的。此外，与固定的人类基因组不同，这些微生物基因库具有高度的可塑性，为新型疗法提供了令人振奋的前景。

通过技术的进步，尤其是DNA测序和计算方法，我们能够量化这些复杂的微生物群落，并了解它们对人类生物学的影响。在短短的十年时间里，一般的研究已经从每个样本收集几十个序列到收集数亿条序列。这些进步为了解微生物在空间和时间上的变化成为可能，同时也发现了它们怎么从生理及心理上影响人类的活动。

微生物领域的早期发展

微生物组(microbiome)术语已经被用来指包含在微生物群落中的基因的集合；今天，它也被用来指生物体本身(后者通常也被称为微生物群Microbiota，然而，在这篇文章中，我们一般都是按照微生物群的常见用法来提及生物体)。然而，文献中微生物群这个词的第一次出现并没有包括根据基因组标准进行相关性分析。相反，微生物群代表了包括微生物群落在内的微生物群落的集合，包括细菌，真菌和肠道中的原生生物及其与口腔微生物和污水污染环境水体中的原生动物群体 。当时，微生物学系统学缺乏一个令人信服的系统发育背景。 Stanier＆Van Niel将Bergey等手册中基于形态学的微生物系统学转化为系统发育框架的努力已经陷入僵局。形态学，细胞染色特征，生理特性，生化反应能力和其他生理学特征不能识别系统发育组合之间的隶属关系或进化相关性。

拥抱下一代测序技术

微生物组的早期研究仅限于相对少量的序列，因为克隆和Sanger测序所需的成本和时间(通常每个序列几美元)都是高昂的。这些研究传统上首先关注通过PCR进行的rRNA基因扩增，然后通过多重序列比对和随后的系统发育重建将各个序列相互关联。这些系统发育分析的一个重要方面是评估一个菌群或一组菌群的分类组成；新的序列通常被放置在如核糖体数据库或系统发育树中，并将新的序列添加到那些在GenBank中具有现有分类和/或环境注释的序列中。从序列到系统发育的这些工作流程已经非常成熟，像ARB这样的允许用户对齐序列，将它们加入到系统发育中并且可视化树的工具很常见。

新一代测序技术应用也产生了基于鸟枪法的宏基因组学，原理是从样品中分离总DNA，将其片段分离，并对所有片段进行序列分析。总的来说，鸟枪法宏基因组技术在人类微生物组研究中被使用频率的比扩增子测序少，尽管对获得人类微生物群的功能比分类学水平更加重要，但宏基因组需要更大的覆盖深度，导致成本过高。一个特别激动人心的新兴领域是宏基因组组装，其中可以从宏基因组数据中组装完整的基因组，从而可以在开发过程中详细追踪特定细菌菌株对个体的定植作用。然而，早期的HMP和MetaHIT中使用的基于基因的方对于功能研究非常有用，特别是当多个样品间的数据间的相关性可以产生与基因组相对应的共丰度基因簇或大的基因组片段。

微生物组学联系到人类才是出路

新一代测序技术和为有效处理这些测序数据而开发的工具，使得微生物组的深入探索成为可能，早在十年前还是不可能的。 在二十一世纪初，有几个小组正在研究人类微生物群，尤其是皮肤微生物群，并且在2006年使用Sanger测序法对肠道进行了第一次鸟枪宏基因组分析。 许多模式，例如人类肠道中个体之间的高度多样性以及人体不同部位之间的差异，从第一次扩增的研究中可以清楚地看出，并系统地探讨了这些问题。 然而，在从HMP收集的数据公布之后，微生物组研究呈现爆炸是增长，这是首次在整个人体内表征健康的人类微生物群的大规模努力。

从环境的角度来看，人类自身环境的微生物学主要由人类来源的微生物组成，主要来自皮肤，并且可以纵向追踪这种输入的个体特异性，以展示微生物的传播从个人到他们接触的表面和他们居住的空间（87）。死亡后，微生物组经历了一系列特定的变化，将内源性的菌群成员与土壤中的成员混合起来，形成一个如此系统化的模式，以便用来估计死后的时间间隔。有趣的是，皮肤在其他人体部位和环境微生物群体之间起着分类桥梁的作用，主要为人体部位常见的厚壁菌（Firmicutes），人体部位和环境中常见的放线菌（Actinobacteria），以及变形杆菌（Proteobacteria）在环境样品中）。然而，宿主相关和自由生物微生物群落之间的深刻差异也特别适用于人类微生物群，而且这个因素主导着微生物群的大规模差异。

微生物与人类发育的关系

虽然大多数关于人类微生物组的研究都集中在成年人身上，但由于在这一过程中发生的深刻变化以及早期生活干预措施令人振奋的前景可促进健康一生。 此外，微生物组似乎对生殖和发育生物学产生了深远的影响，直到最近还没有想到。

有趣的是，尽管在不同状态下差异明显，但成人微生物组结构不同的人群中是一致的。 努力了解成人微生物群体中导致这些跨人群差异的具体因素是一个重要的领域。 尽管描述这些变化的模式显然是非常重要的，但关于其他身体部位的微生物组成的信息却少得多。

对微生物的巨大和微小的影响：究竟是什么？

人类肠道微生物组在成年的前三年内成熟，并在整个成年期保持相对稳定。 因此，影响微生物组的所有因素在这个早期的发育时间窗口中可能具有最大的影响。 尽管如此，有些因素对所有生命阶段的微生物组成都有显著的影响，有些因素有更微妙的影响。

微生物组与许多其他过程相关，包括运动，感染，压力和睡眠周期，尽管各类贡献度通常很小。 尽管对益生菌影响微生物组有很大兴趣，但其影响往往非常小。 鉴定对微生物具有明显的，永久性影响的益生菌仍然是未来研究的重要目标。

微生物和疾病

人体内和体表的细菌对健康和疾病状态的发展都有重大的影响。 不同身体部位的微生物改变与许多疾病有关，其中包括许多明显的例子，如龋齿和细菌性阴道病，慢性疾病如肥胖、心血管疾病、炎症性肠病和营养不良，甚至传统上不怀疑与微生物有关的疾病，如帕金森病、自闭症和抑郁症。 表1. 疾病与微生物组的联系

然而，微生物组的治疗应用中的一个挑战是微生物组对于每个个体是独特的并且随着时间而改变。 这些性质使微生物组的诊断用途和作为治疗靶标的活力方法尤为复杂。 在艰难梭状芽胞杆菌感染等疾病中，微生物群落的变化是显著的，但对于许多其他微生物群落与疾病的联系来说，情况并不太清楚。 就像在人类遗传学工作中一样，有必要了解与不同人群相关的多样性的范围，以及生活方式和饮食的背景，以便我们能够理解与特定疾病状态相关的背景。

结论

微生物组是复杂、动态、且存在时空结构。直到最近，许多生理和疾病过程都完全没有考虑到这一点。带着这些复杂性问题，与新陈代谢、宿主遗传学、表观遗传学和免疫学相结合，一个人很容易放弃解开这种复杂关系，更不用说利用它们来获得治疗益处。我们可以预料，将会发现对微生物组的某些影响将会如此之大的方法或物质，以至于它们可以被系统地用于任何个体(例如，用于艰难梭状芽孢杆菌的粪便移植物)，而其他的肠道菌群失调将会更加微妙并需要个体特异性的方法，或许可以通过模式系统，例如生殖细胞小鼠，类器官或体外模型来辅助。

尽管我们分析微生物组的能力迅速扩大，但显然能够收集更多的序列和时间点将使微生物组研究发生革命性的变化。迫切需要更好的宏基因组组装和解释方法，尤其是浅覆盖样本的方法，为需要覆盖数百到数十万人揭示微妙效应的研究提供统计能力。计算方法，特别是将新收集的样本与HMP等大规模资源整合起来。

但是，我们可以想象一天或许很快，微生物组的简单追踪，连同云平台中的连续分析，甚至在消费者层面，都可以让个人控制自己的微生物组。鉴于微生物群体的高度个性化，唯一的问题将是如何保护隐私以及如何最好地将微生物组控制在每个人的手中。

原文链接http://www.annualreviews.org/doi/10.1146/annurev-genom-083115-022438