当前的分期方法不能准确预测胃癌患者疾病复发的风险。那么今天为大家介绍的这篇文章旨在使用术前计算机断层扫描（CT）图像开发基于深度学习的signature，以预测预后并从辅助化疗中受益。该研究提出了一种新型的深度神经网络（S-net），以构建CT signature来预测457名患者的无病生存期（DFS）和总体生存期，并在1158名外部验证队列中进行验证。

（1）研究设计和患者队列

在该研究中，作者收集了总共1615例GC患者的数据，包括训练457例，验证1158例。胃癌患者选择的标准是组织学证实是GC患者，手术切除前30天进行标准的无增强和对比增强腹部CT检查，进行了淋巴结清除术，切除淋巴结15个以上，具有完整的临床病理和随访数据，无其他并发恶性肿瘤。将在CT上无法识别出原发性肿瘤，或者以前接受过抗癌治疗的患者排除在外。验证的数据采用了与上述选择标准相同的1158例患者。术后2年每6-12个月对患者进行腹部CT扫描，之后每年进行一次。表1总结了这两个队列的详细临床病理数据。

                                 表1. 训练和验证队列中患者的临床病理特征 

（2）CT采集和图像处理

所有患者在手术前均接受了对比增强的腹部CT扫描，并进行了CT采集和图像处理。

（3）深度学习signature的开发

作者提出了一种新颖的深度神经网络，可以根据CT图像预测患者的死亡风险，该CT图像根据其结构形状被称为“ S-net”。 S-net的体系由两个主要组件组成：多级特征流融合和多尺度特征池。S-net与传统的深度卷积神经网络不同的是它引入了多级特征流融合的概念。其基本原理是浅层的低层特征（例如，局部边缘和纹理）和深层的高层特征（例如，总体疾病外观）都是用于生存分析的有用信息。因此它允许提取和整合复杂肿瘤表型的全面多尺度图像特征。为了最大程度地降低过度拟合的风险，作者采用了包括数据扩充，批量标准化和内部交叉验证等几种策略。为了研究图像中的哪些区域和哪些类型的特征对于生成S-net的特定预测很重要，作者提出了引导梯度加权类激活映射。

（4）与预后的关联性评估

作者首先评估了深度学习（DL）signature是否可以区分具有不同预后的患者，包括DFS和OS。使用X-tile方法根据与OS的关联在训练队列中选择DL分数的最佳截止值。Harrell的一致性指数（C-index）和与时间有关的ROC分析用于评估DL  signature的准确性，以进行预后预测。

（5）与临床病理因素整合以改善预后

在这一部分，为了证明DL signature在DFS和OS中的价值，作者结合了影像学特征和临床病理因素构建了一个综合的列线图。作为对比，作者又仅根据预后的临床病例因素建立了临床病理列线图。这里面列线图是在训练队列中基于多变量Cox回归分析开发的，并在验证队列中对校准，区分，重新分类和临床实用性进行了测试。生成了校准曲线将预测的生存概率与实际概率进行比较。为了量化预测准确性的相对改进，计算了净重分类改进（NRI）。利用预测误差曲线和综合Brier评分评价模型的综合性能。采用决策曲线分析法对不同阈值概率下的净收益进行量化。

（6）评估与化疗益处的关联

在这一部分，作者评估了DL  signature预测II期和III期GC患者辅助化疗获益的能力。作者使用DeLIS分数的三分位数将II期和III期患者分为3组：高，中和低风险组。作者使用匹配策略来平衡每一组中的患者。匹配变量有：年龄，性别，分化，癌胚抗原，癌抗原19-9，位置，浸润深度（T期），淋巴结转移（N期），大小和Lauren类型。除三分位数外，作者还测试了II / III期患者中DeLIS的中位数作为临界值。最后，在没有匹配的II期或III期GC患者的原始队列中评估了DL  signature的预测价值。

（7）统计分析

使用连续性检验的t检验和分类变量的卡方检验或Fisher精确检验比较了两组。根据Kaplan-Meier方法生成生存曲线，并使用对数秩检验进行比较。用Cox比例风险模型进行单因素和多因素分析。通过Cox模型评估DL signature和辅助化疗之间的相互作用。使用R和SPSS进行统计分析。

1.    临床特征：表1列出了训练患者（n=457）和外部验证患者（n=1158）的详细临床病理特征。

2.    DeLIS的构建：作者训练了一个深层卷积神经网络S-net，并建立了一个signature（DeLIS）以根据CT图像预测生存时间。图1显示了训练集中DeLIS分数的分布以及CT图像的一些代表性示例。DeLIS评分和TNM分期存在显著差异。

图1. 基于深度学习的成像signature得分在训练集中的分布以及CT图像的一些代表性示例以及使用Guid Grad-CAM进行S-net预测的可视化 

3.    影像学特征与预后之间的关联：

根据训练集，确定了DeLIS的最佳分界值为-0.040。在训练集中低DeLIS和高DeLIS患者的OS和DFS有显著差异。高DeLIS患者的5年OS和DFS分别为30.4％和24.0％，低DeLIS患者为56.1％和61.2％（图2A）。为了确认DeLIS signature与预后之间的关联，作者在外部验证队列中进行了测试，并发现了相似的结果（图 2B）。

接下来，

作者对临床病理变量（包括TNM分期和组织学亚型）进行了多元Cox回归分析。结果表明在训练集和验证集中，DeLIS signature对于OS和DFS仍然是一个独立的预后因素。作者进一步评估了由各种临床病理风险因素定义的每个患者亚组中DeLIS signaure的预后价值。结果再次显示，在由整体分期（II，III，IV），T期，N期，等级，大小，组织学亚型等所定义的所有亚组中，高DeLIS与低DeLIS患者之间的DFS和OS具有显著差异（图3）。

4.    结合临床病理因素的DeLIS signature的预后准确性：

在这一部分，作者首先评估了只有DeLIS signature预测DFS和OS的性能。在验证集中，DFS和OS的C指数分别为0.719和0.724。然后，使用ROC分析评估了DeLIS预测1年，3年和5年DFS和OS的预后准确性。接下来作者将DeLIS signature与4个临床病理危险因素（包括肿瘤分化、浸润深度、淋巴结转移和远处转移）结合起来，建立了DFS和OS的2个列线图。在1，3或5年时，列线图的校准曲线显示，在训练集和验证集中，其估计与实际观察值之间具有很好的一致性。在验证集中，整合列线图的鉴别性能与单独的影像学、TNM分期或临床病理列线图相比显著提高。在训练和验证集中，综合Brier得分相似。相应的预测误差曲线显示，与分期和临床病理列线图相比，综合列线图的预测误差始终较低。最后，为了量化生存预测准确性的提高，作者计算了综合列线图与临床病理列线图的NRI，结果显示训练集中DFS和OS的NRI分别为0.254和0.362，验证集中DFS和OS的NRI分别为0.283和0.101。

5.    DeLIS  signature与辅助化疗获益之间的关联：

在这一部分为了研究高，中度或低度DeLIS患者是否可以从辅助化疗中获益，作者评估了接受或未接受术后化疗的II和III期患者的DeLIS状态与生存之间的关系。在每个低，中，高DeLIS组中，根据临床病理特征在接受和未接受化疗的患者之间进行了1：1 PSM，可以减轻研究中混杂因素的影响。匹配后，接受化疗的患者的特征与未接受化疗的患者的特征相似。结果显示对于II期和III期疾病，高DeLIS组的辅助化疗与DFS的改善相关。另一方面，对于低DeLIS组的患者，辅助化疗在II期或III期疾病中均不影响DFS。有趣的是，中度DeLIS组的化疗生存获益取决于分期：II期疾病患者未从化疗中获益；相比之下，III期疾病患者确实受益于化疗（图4）。

                                             图4. DeLIS  signature与辅助化疗获益之间的关系

该研究开发并验证了基于深度学习的CT影像学特征，以预测切除的GC患者的生存率，这为当前TNM分期系统提供了额外的预后价值。此外，DeLIS分类器可以识别出从辅助化疗中获益最大的II期和III期疾病的高危患者。

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