文献解析（4）这篇研究确定了一个高效的DNA损伤修复相关风险信号作为预测低度胶质瘤预后的指标！
胶质瘤是颅内最常见的恶性肿瘤。标准的治疗方法是手术切除加放疗和化疗。然而，由于DNA损伤修复导致的耐辐射和耐药的出现，限制了治疗效果。同时根据2016年WHO中枢神经系统肿瘤分类，将分子标志物与组织学特征相结合，完善了胶质瘤分类，并且提高了诊断准确性，指导个体化治疗。此外，分子分类的应用推动了靶向治疗的发展，目前已有PDGFR抑制剂、AKT抑制剂、IDH1抑制剂等多种方法用于临床试验。同时随着抗PD-1或PD-L1单克隆抗体在黑色素瘤和非小细胞肺癌治疗中的成功，免疫治疗被认为是一种有希望的胶质瘤治疗方法。然而尽管人们为提高胶质瘤的治疗效果做了大量的努力，但仍未获得实质性的生存改善。
今天小编推荐的这篇研究确定了一个高效的DNA损伤修复相关风险信号作为预测低度胶质瘤预后的指标。
标题：Transcriptomic profiling identifies a DNA repair-related signature as a novel prognostic marker in lower-grade gliomas。 杂志：Cancer Epidemiology Biomarkers Prevention IF:4.142 发表时间：2019.9.18
① 数据：训练集：来自CGGA的172个低级胶质瘤的RNA-seq数据及相关的临床数据。
验证集：来自TCGA的451个胶质瘤样本的RNA-seq和芯片数据以及临床信息
② 生物信息学分析方法：作者在CGGA数据集中对先前研究发现的513个DNA修复相关的基因使用单因素cox风险比例回归模型筛选出266预后基因。进一步使用LASSO开发出一个风险得分：
根据风险得分将患者分成高低风险组，进一步分析预后差异。同时使用Cox回归模型以及时间ROC曲线评估模型的分析效能，同时对模型中的基因进行通路以及功能富集分析。
③ 构建以及验证预测模型：为了预测患者的总体生存，整合分析患者的风险得分以及临床因素建立一个nomogram。在训练集以及验证集中对其进行评估。
④ 免疫组化：为了分析预后基因的功能，作者进行了免疫组化分析，对细胞周期蛋白A2以及FANCD2进行染色分析。
1.预后signature的构建：
作者首先在CGGA数据集中对先前研究发现的513个DNA修复相关的基因使用单因素cox风险比例回归模型筛选出266个预后基因。对这些基因进一步用LASSO进行筛选。最终得到一个风险得分预后模型，对模型中的风险基因经行评估，评估其与风险得分以及患者生存的关系（图1）。同时将这些发现在验证集中进行验证（图2）
图1
图2
2.对风险signature的分子刻画以及风险特征：
作者首先在两个数据集中研究了风险得分以及临床特征之间的关系（图3A）。同时对高低风险组的患者进行生存分析（图3B），在分过程中考虑到了IDH突变以及1p/19q的情况（图3C-E），同时对风险得分的AUC进行评估。
图3
3.风险得分的预后效能：
为了验证风险得分的价值，作者对CGGA以及TCGA两套数据进行了cox回归分析，单因素cox展示在图4A，而图4B则展示了多因素cox分析的结果，可以看出不管是单因素cox还是多因素cox风险得分都与生存显著相关，接下来作者将风险得分与IDH突变相结合进行研究（图4C）。并在验证集中进行同样分析。
图4
4 构建一个独立的预后模型：
对患者的全局生存相关的独立预后因素进行选择以及整合得到nomogram模型（图5A），并对模型在验证集中进行了评估,如图5B，C所示。
图5
5.功能注释以及通路富集：
为了探索识别出的和风险得分相助相关的基因的潜在功能，使用Metascape对其进行功能注释，功能富集结果如图6所示，结果表明这些相关基因主要参与与细胞周期，DNA修复相关的通路，参与肿瘤的发生发展。同时这些结果在TCGA数据集中得到了验证
图6
该signature可区分患者的预后，高风险得分患者生存时间短。时间依赖的ROC曲线、Cox回归和Nomogram模型显示生存signature具有独立的预后效果和较高的预后准确性。结合IDH突变状态，这种风险特征可以进一步细分生存期不同的患者。相关基因的功能分析揭示了与signature相关的基因参与细胞周期和DNA修复的生物学过程，同时这些机制已在患者样本中得到证实。
1. Nuno M, Birch K, Mukherjee D, Sarmiento JM, Black KL, Patil CG. Survival
and prognostic factors of anaplastic gliomas. Neurosurgery 2013;73(3):458-65;
quiz 65 doi 10.1227/01.neu.0000431477.02408.5e.
2. Jiang T, Mao Y, Ma W, Mao Q, You Y, Yang X, et al. CGCG clinical practice
guidelines for the management of adult diffuse gliomas. Cancer letters
2016;375(2):263-73 doi 10.1016/j.canlet.2016.01.024.
3. Guan X, Vengoechea J, Zheng S, Sloan AE, Chen Y, Brat DJ, et al. Molecular
subtypes of glioblastoma are relevant to lower grade glioma. PloS one
2014;9(3):e91216 doi 10.1371/journal.pone.0091216.
4. Wesseling P, Capper D. WHO 2016 Classification of gliomas. Neuropathology
and applied neurobiology 2018;44(2):139-50 doi 10.1111/nan.12432.
5. Louis DN, Perry A, Reifenberger G, von Deimling A, Figarella-Branger D,
Cavenee WK, et al. The 2016 World Health Organization Classification of
Tumors of the Central Nervous System: a summary. Acta neuropathologica
2016;131(6):803-20 doi 10.1007/s00401-016-1545-1.
6. Gusyatiner O, Hegi ME. Glioma epigenetics: From subclassification to novel
treatment options. Seminars in cancer biology 2018;51:50-8 doi
10.1016/j.semcancer.2017.11.010.
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- 发表于 2019-11-26 13:32
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- 分类：文献解读
