文献解析（5）表观遗传时钟与共识分子亚型和结直肠癌总体生存率的关系

关于表观遗传年龄加速与癌症结局之间关系上，发现表观遗传年龄加速与CRC肿瘤分子特征相关，是CRC总生存期、年龄和肿瘤分期的重要预测因子，以及结合结肠组织的表观遗传年龄和肿瘤分子特征可以改善CRC的预后预测。

表观遗传时钟，或DNA甲基化年龄，已被证明与年龄高度相关。同时有研究在结直肠癌中观察到表观遗传年龄加速，即DNA甲基化年龄与个体年龄差异。然而，表观遗传年龄加速与结直肠癌肿瘤分子特征、临床特征和患者预后的关系尚未得到系统的研究。此外，结直肠癌(CRC)在美国是第三大癌症死亡原因。结直肠癌具有高度异质性，其5年生存率随肿瘤分期的不同而有很大差异。年龄是预测CRC和其他常见复杂疾病(包括心脏病、中风和阿尔茨海默病)风险和预后的重要因素。

所以今天小编推荐的在这篇文章中作者将目光聚焦在关于表观遗传年龄加速与癌症结局之间关系上，发现表观遗传年龄加速与CRC肿瘤分子特征相关，是CRC总生存期、年龄和肿瘤分期的重要预测因子，以及结合结肠组织的表观遗传年龄和肿瘤分子特征可以改善CRC的预后预测。

标题：Association of Epigenetic Clock with Consensus Molecular Subtypes and Overall Survival of Colorectal Cancer

杂志：Cancer Epidemiology Biomarkers Prevention IF：4.142 发表时间：2019.10

1) 数据：从TCGA下载结肠组织DNA甲基化数据和389例CRC样本及38例匹配正常样本的临床信息。这些癌症的CMS分配是由CRC亚型协会进行的一项大规模研究获得的。CMS分类系统基于包括TCGA在内的18个基因表达数据集，将每个CRC分成四种分子亚型:CMS1 (MSI-immune)、CMS2 (Canonical)、CMS3 (metabolymal)、CMS4 (Mesenchymal)或Unknown。

2) DNA甲基化年龄和表观遗传年龄加速

作者使用Horvath模型计算DNA甲基化年龄，简单来说这个模型使用353 CpG位点的beta值来计算DNA甲基化年龄，公式如下：

3) 最后作者使用K-M曲线，log-rank检验，cox风险比例回归模型等方法进行预后分析

1. DNA甲基化年龄与正常结肠组织的实际年龄相关，但与癌症组织无关

作者首先研究了DNA甲基化年龄与实际年龄的关系，作者在有匹配正常组织的38个患者正常组织中发现实际年龄与DNA甲基化年龄高度相关，而在癌症组织中这种相关性却消失了。

图1

2. 表观遗传年龄加速与CMS有关

在345例既有甲基化信息又有CMS信息的CRC患者中，77.4%为白色人种，46.1%为女性，53.9%为男性。在单变量分析中，作者观察到CMS的显著相关性与表观遗传年龄加速有关（表1），作者将表观年龄多因素分析的结果展示在表2中，可以看出表观遗传年龄加速与CMS有关。

表1

表2

3. 表观遗传年龄加速与cms特异性生存存在着多种关联

作者接下来评估了表观遗传年龄加速与患者生存的关系。在表3中可以观察到在单变量分析中，表观遗传年龄加速与死亡率无显著相关性。而年龄和肿瘤等级则是显著的。接下啦，作者进行分层分析来研究年龄，肿瘤等级与cms分型以及表观年龄加速与生存的关系。同时对每个cms亚型分析其与表观年龄之间的关系，并进行了多因素矫正分析（表4）。

表3

表4

图2

图3

4. 年龄的减缓或加速与总的CRC生存率相关

上述分析表明了表观遗传年龄加速与整体CRC生存的复杂关系，作者考虑到于CRC的分子异质性和潜在的非线性进一步研究表观遗传年龄加速与总体生存的关系。在后续的研究中，作者将患者根据表观遗传年龄加速的不同分为两组，分别为表观年龄减缓与表观年龄加速，然后进行了生存分析（图4），进一步使用cox风险比例回归模型进行多因素矫正（表5）。

图4

表5

作者对表观遗传年龄加速与癌症结局的研究最终发现表观遗传年龄加速与CRC肿瘤分子特征相关，是CRC总生存期、年龄和肿瘤分期的重要预测因子，同时结合结肠组织的表观遗传年龄和肿瘤分子特征也许可以改善CRC的预后预测。

1. Siegel R, Desantis C, Jemal A. Colorectal cancer statistics, 2014. CA Cancer J Clin. 2014;

2. Brenner H, Kloor M, Pox CP. Colorectal cancer. Lancet. 2014;

3. Horvath S. DNA methylation age of human tissues and cell types. Genome Biol. 2013;

4. Lin Q, Wagner W. Epigenetic Aging Signatures Are Coherently Modified in Cancer. PLoS Genet.

5. Horvath S, Gurven M, Levine ME, Trumble BC, Kaplan H, Allayee H, et al. An epigenetic clock analysis of race/ethnicity, sex, and coronary heart disease. Genome Biol. 2016;