文献解析（2）影响EGC病人使用ICI反应的关键因子是什么？

这篇文章的主要目的是想去找出影响EGC病人使用ICI反应的关键因子免疫治疗就是通过重新启动并维持肿瘤-免疫循环，恢复机体正常的抗肿瘤免疫反应，从而控制与清除肿瘤的一种治疗方法。对于晚期的食管胃癌（EGC）的患者来说，仅有少数的病人能从...

免疫治疗就是通过重新启动并维持肿瘤-免疫循环，恢复机体正常的抗肿瘤免疫反应，从而控制与清除肿瘤的一种治疗方法。对于晚期的食管胃癌（EGC）的患者来说，仅有少数的病人能从免疫检查点抑制剂（ICI）的治疗受益。

今天小编为大家带来这篇文章的主要目的是想去找出影响EGC病人使用ICI反应的关键因子。

PD-1/PD-L1/CTLA-4免疫疗法是目前最受关注的新一类抗癌免疫疗法。其中，PD-1全称程序性死亡受体1，英文名字为programmed death 1，是一种重要的免疫抑制分子，为CD28超家族成员；PD-L1全称程序性死亡受体-配体1，英文名字 programmed celldeath-Ligand 1，是大小为40kDa的第一型跨膜蛋白。PD-1免疫疗法的作用机制是针对PD-1或PD-L1设计特定的蛋白质抗体，阻止PD-1和PD-L1的识别过程，部分恢复T细胞功能，从而使T细胞可以杀死肿瘤细胞。T细胞的表面存在两种相似的表面分子：CTLA-4和CD28，在免疫反应初期，他们都能与抗原呈递细胞上的B7结合，但是会在T细胞中产生不同的信号。当CTLA-4的信号更强的时候T细胞会受到抑制，而CD28的信号更强的时候，T细胞会被激活，不断复制并产生更强的杀伤能力，从而杀死癌细胞。

在Megan Greally等人的研究中，他们基于161个晚期EGC病人（101个接受了PD-1抗体治疗，50个接受了CTLA-4抗体治疗）对影响ICI反应的因素进行预测。这是第一篇在EGC中将免疫相关不良反应事件与病人生存关联的研究，这项研究为EGC中寻找对ICIs有反应的潜在分子和临床决定因素指明了新的方向。

标题：Clinicaland molecular predictors of response to immune checkpoint inhibitors inpatients with advanced esophagogastric cancer

杂志：ClinicalCancer Research IF：8.911 发表时间：2019.7.23

（1）数据：在MSKCC机构收集中2013年9月到2018年8月的晚期EGC病人样本（n = 161）。如Table 1所示，该表统计了这161个病人（101个接受了PD-1抗体治疗，50个接受了CTLA-4抗体治疗）诸如性别，年龄以及PD-L1等信息。

（2）TMB的计算：基于病人的体细胞突变数据，将病人中每MB中的非沉默突变数视为TMB。

（3）微卫星不稳定：通过MSIsensor[1]算法计算得到病人的微卫星数据。

（4）基因变异分析：只考虑那些在至少10%样本中发生改变的基因。

（1）接受ICI病人的生存情况：统计随着时间的推移，接受ICI病人的PFS以及OS的情况（如Fig 1）。

Fig1.随着时间推移接受ICI治疗病人的生存率。A)PFS；B)OS。

（2）影响ICI反应的因素：通过单因素以及多因素cox回归分析，找到影响病人ICI反应的关键因素。从PFS和OS的角度，Table 2统计了影响病人生存的临床因素信息（单因素cox回归分析），Table 3统计了影响病人生存的临床因素信息（多因素cox回归分析）。发现如果病人的患病部位（>3）、存在肝转移、接受超过3种治疗方法等特征，这些病人的PFS和OS就较差；PD-L1阳性的病人接受ICI的生存会得到改善；irAEs能改善病人的OS；基于89个病人的基因表达谱数据，高TMB的值与病人长生存时间相关。

（3）TMB对ICI反应的影响：首先，基于病人的TMB四分位数，将病人划分成为四组，通过log-rank检验分析四组病人之间PFS和OS的差异情况（如Fig 2a和2b）；其次，剖开微卫星不稳定的影响，在微卫星稳定的病人组中也是基于病人的TMB四分位数，将病人划分成为四组，通过log-rank检验分析四组病人之间PFS和OS的差异情况（如Fig 2c和2d）。

Fig2.病人TMB四分位数划分病人组之间生存率。A-B)PFS和OS；C-D）在微卫星稳定的病人中，TMB四分位数值划分四组病人PFS和OS的生存率。

（4）与ICI反应相关的临床特征和分子特征：结合上述分析的临床特征以及相应的TMB等分子特征，通过泳池分布图（Swimmers Plot）去系统展示不同状态下病人的PFS情况（如Fig 3）。

Fig3.在MSK-IMPACT(n=89)数据集中展示不同条件下接受ICI治疗的病人的PFS泳池分布图

（1）找到了影响ICIs反应的潜在临床和分子机制；

（2）虽然TMB与单变量分析的结果相关，但在排除其他危险因素和MSI肿瘤后，这种相关性并不持久；

（3）基于该项研究进一步促进预测生物标志物和免疫治疗的耐药性机制的相关研究。

知识拓展：

SwimmersPlot：该图通过图形化的方法显示在同一个主题下不同个体之间的具体情况。如下图清晰地展示了随着时间的推移，不同stage下病人对药物治疗的反应。

1. Niu B,Ye K, Zhang Q, et al. MSIsensor: microsatellite instability detection usingpaired tumor-normal sequence data[J]. Bioinformatics, 2014, 30(7): 1015-1016.