我们生物科研工作者对诺贝尔奖一定不感到陌生。今年10月1号，2018年度诺贝尔生理学或医学奖（我一直觉得这里用个和是不是语法更通顺，但是不重要）颁布的消息刷爆了小编的朋友圈。

    常规的手术配合化疗、放疗治疗肿瘤对于医学工作者已无需多讲，靶向药物治疗这两年也已经走进一线城市医生肿瘤治疗方案的列表。我听说Car-T是在2015年，知道PD1更晚一些。

    肿瘤免疫细胞治疗已历经一百多年的历史。1893年美国医生威廉.科利发现，感染了化脓性链球菌的手术患者的肉瘤会意外的消退。为了确定这种奇妙菌类，他系统研究了100多例病例，其中典型的1例是一位患有不可动手术的颈癌病人，在肿瘤消退前，感染过急性丹毒，为了检验丹毒病毒是否具有消除肿瘤的功效，他用链球菌丹毒活菌使一位颈癌患者得到感染，果然，奇迹出现了，几天之后颈肿瘤竟完全消失了。

科利改用过滤的链球菌培养液和粘质沙雷氏菌的培养液制成的混合液，对人体较安全，这种混合细菌制剂被称为“科利毒素”。

    “科利毒素”有效激活了人体免疫反应(高烧症状，因此也称为发热疗法)，成为免疫治疗方案的鼻祖。在今天的医学角度看来，“科利霉素”致使肿瘤收缩为细菌脂多糖的一个附带效应：激活淋巴细胞活性和提升肿瘤坏死因子(TNF)，其实就是活性物质白细胞介素12(IL-12)。

    在现代免疫治疗史上不得不提的一个组织就是德国杜德斯塔特细胞治疗中心，关于它的故事这里不展开了，感兴趣大家可以自行google一下，重点是2015年ASCO年会上，生物学家彼得斯教授发表利用PDL-1阻断检查点生成的树突状细胞治疗晚期胰腺癌的文章。治疗中心目前经过23年的研究与发展，全球超过6000例肿瘤癌症患者接受了杜德斯塔特细胞治疗中心的治疗。通过无痛苦简单有效的DC细胞（树突状细胞）免疫治疗为广大患者带来了更长的生存期。

    但是PD-1和PD-L1的发现却要归功于华人科学家陈列平教授：1999年，陈列平教授在肿瘤细胞表面发现PD-1的配体（PD-L1），随后发现利用抗体关闭PD-1/PD-L1通路，可增强自身免疫反应，打破肿瘤免疫逃逸机制，从而抑制肿瘤。诺奖得主为什么是个日本人，不是我想讨论的，大家感兴趣可以搜一下为什么日本诺奖非常高产，硬实力是一方面，会宣传也很重要啊！

回到PD-1。PD-1（programmed death-1 ）全名为程序性死亡受体-1，主要表达于激活的T细胞表面。PD-L1是PD-1的配体，在正常情况下其功能是与T细胞表面的PD-1结合，从而抑制T细胞激活，以避免因T细胞过度激活而引起自身免疫病。因此，PD-L1/PD-1在维持机体保护性免疫和免疫耐受平衡中起重要作用。

    肿瘤细胞很聪明，会利用激活免疫检查点通路的方式，来抑制免疫细胞对其的识别和杀伤能力，其中一个最主要的途径就是PD-1/PD-L1通路。主要方式是肿瘤细胞高表达PD-L1来抑制T细胞功能。

    PD-1/PD-L1单抗药物的产生，作用就是阻断肿瘤发生免疫逃逸，解除免疫抑制，恢复免疫系统对肿瘤细胞的识别和杀伤能力。虽然药物的疗效显著，但可惜的是，临床证实只有不到50%的患者能从PD-1免疫治疗中获益。那为什么PD-1治疗还能上诺奖呢（为啥这么受到重视呢）？主要是人的免疫系统具有记忆功能，一旦起效可以发挥很长时间的作用，在较早期的恶黑、肾癌、非小细胞肺癌中都有患者自愈的现象；而且对于可以获益人群中，晚期癌症患者的5年生存率可以提高3-5倍。而且现在PD-1联合其他药物疗法的出现可以扩大PD-1适用人群，也显著的提高了五年生存率，相关报道很多（google PD-1联合治疗）。

    如何预估PD-1的使用效果呢？毕竟PD-1价格非常昂贵...

1.PD-1表达：研究发现，当肿瘤细胞表面有PD-L1的表达,那么使用PD-1抑制剂或者PD-1抑制剂抑制肿瘤的概率就会增加,所以,肿瘤组织中PD-l1的表达情况,就成为预测Pd-1/PD-L1抑制剂有效率的一个指标。在非小细胞肺癌的临床实验中,人们发现,如果肿瘤组织中PD-L1的表达率超过50%,PD-1抑制剂可以作为首选治疗方法治疗肿瘤,而如果PD-L1的表达率>1%,免疫检查点抑制剂可以使一线化疗失败的肺癌患者获益。

2.微卫星(msi)检测：如果肿瘤组织中微卫星处于高度不稳定的状态,即MSI-H,使用PD-1抑制剂的有效率高于微卫星不稳定性低的状态(mS-)和微卫星稳定的状态(MSS)所以,MSI-H就成为了预测PD-1抑制剂的一个重要的生物标志物。

3.肿瘤突变负荷（TMB）检测：肿瘤突变负荷高,从免疫治疗中获益的概率就大。

在 ECheckMate-0321a665-032临床研究中,按照TMB高低划分成TMB高、TMB中、TMB低三类病人,在接受联合治疗的人群中,三组的有效率分别为62%、20%、23%;而三组的中位总生存期,分别为:22.0个月、3.6个月、3.4个月;2.0个月与3.4个月,相差6倍!所以,TMB也是预测PD-1抑制剂的一个重要的生物标志物指标。

4.肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)检测：通过免疫组化染色(CD3、CD4、CD8等),可以看出肿瘤组织中是否有较多的淋巴细胞浸润。浸润的淋巴细胞越多,PD-1抑制剂的有效率越高。

5.其他科研报道中新发现的biomaker（这种研究正是我们在做的事情）

下一篇，会着重讲一下这几种检测技术或产品的技术原理。

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