文献解读(7)TP53突变这么重要?

作者通过对TCGA中32种癌症的10225例样本的分析,全面评估p53通路在这些癌症中的作用。发现TP53突变与增强的染色体不稳定性相关,包括癌基因扩增增加和抑癌基因深度缺失。TP53突变的肿瘤在RNA、miRNA和蛋白表达模式上与未突变的肿瘤不同,突变的TP53肿瘤表现出细胞周期进展基因和蛋白的增强表达。在11种癌症类型中,突变的TP53 RNA表达特征显示与生存率降低显著相关。因此,TP53突变对肿瘤细胞基因组结构、表达及临床前景具有重要的影响。

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标题:Integrated Analysis of TP53 Gene and Pathway Alterations in The Cancer Genome Atlas

杂志Cell Reports  IF:7.815   日期2019.09

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  p53抑癌蛋白是一种转录因子,可抑制细胞分裂或生存以应对各种压力,是细胞抗癌防御的关键安全机制。然而TP53抑癌基因在人类癌症中经常发生突变。同时p53通路受到许多上游调控因子的影响。反过来,它调节许多靶标的转录和非转录。p53的调节因子包括稳定或破坏p53的结合蛋白,以及转录后修饰p53并激活、失活或调节其功能的酶。p53转录靶向数百个基因,其靶向特异性取决于细胞类型和环境以及细胞应激源的性质和强度。p53蛋白也下调与细胞周期进展相关的基因,这一过程涉及CDKN1A/p21依赖的间接基因调控机制。在临床上,TP53突变与某些癌症较差的预后有关,但这仍有争议。因此,可能需要在不严格基于TP53基因突变的情况下,更准确地解读出p53在人类癌症中的功能,以得到更准确的预后预测。

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1)       TP53 突变分析:所有的TP53突变从TCGA PanCanAltlas上下载。其中非同义错义突变、插入和缺失等被看做真正的TP53突变。

2)       整合TP53突变和拷贝数数据,评估TP53等位基因状态。

3)       分析p53 RNAseq数据,确定突变型和野生型p53TP53错义突变肿瘤中的相对表达。

4)       分析TP53状态和全局拷贝数改变。

5)       TP53状态与RNA表达通路、蛋白表达的通路、miRNA表达通路的分析。

6)       互斥和共发生的基因组改变的分析。

7)       P53状态与临床因素的分析。

8)       突变p53 RNA表达signature的开发与检验。

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1. TCGA数据集中的TP53突变谱与目前的TP53数据库相似:

首先作者分析了32种不同癌症类型的10225TCGA患者的整个外显子组序列中的TP53突变。识别出了3786TP53突变患者。发现肿瘤类型TP53突变频率存在差异,其中卵巢癌和子宫癌肉瘤的发生率高于90%,另外7种肿瘤的发生率低于5%(图1A)。通过全外显子组测序获得的TCGA TP53突变谱与常规Sanger测序检测到的突变谱大致相似。TCGA数据集中的175248273号密码子的显著热点突变也是在UMD_TP53数据库中的Sanger数据集中观察到的最频繁突变的TP53密码子(图1B,C)。同时作者结合来自TCGAUMD_TP53数据库的TP53SNVs,绘制了一幅图,展示了编码全长p53393TP53三联体中9种可能密码子变化的片段(图1D)。研究p53的三维结构,发现有害的TP53突变体聚集在p53蛋白的特定区域,如L2环和L3环,以及部分螺旋环的螺旋,包括螺旋片S10和螺旋H2(1E)。这些区域在UMD_TP53突变数据库和TCGA数据集中高度富集,突变几乎在每个密码子上都表现出重要的功能(1E)

attachments-2020-01-2qRodcAH5e0da761806ba.png                    图1

2. 两种等位基因的失活发生在90%以上具有TP53突变的TCGA癌症中

为了评估TP53等位基因在TCGA数据集中的状态,作者使用两个数据平台:外显子组序列数据和拷贝数数据对TP53突变型肿瘤进行了整合分析。首先,检查了10%的具有两个不同的TP53突变的TP53突变肿瘤。对TP53突变的功能分析显示,这两种突变通常都是失活的(2A)那些单个reads一致显示两种突变的肿瘤被认为是顺式的,而那些始终显示两种突变中的一种的肿瘤被认为是反式的。顺式和反式肿瘤的代表性read文件如图2B所示。其中在35例双等位基因TP53突变紧密相关突变的肿瘤中,28(80%)为反式,7(20%)为顺式(2C)。作者还检查了所有TCGA癌症中TP53拷贝数(2D)。通过对多个癌症类型中单个TP53突变的DNA测序reads进行分析,发现在TP53等位基因拷贝数丢失的肿瘤中,TP53的变异(突变)等位基因片段(VAF)平均接近1.0(图2EF)。

attachments-2020-01-3Ats0SwK5e0da787b4781.png                                                                    图2

3. TP53突变与增加的染色体不稳定性显著相关:

作者绘制了TCGA野生型和突变型的TP53肿瘤扩增和深度缺失在整个基因组中的比例(3A)。可以看出在所有TCGA癌症的整个基因组中,突变型TP53肿瘤的缺失和扩增总数大约是野生型TP53肿瘤的2.5倍(图3B)。当比较不同肿瘤类型的相对TP53依赖性基因组不稳定性时,突变型TP53肿瘤在23种肿瘤类型中有19种明显表现出更多的染色体不稳定性(图3C)。当作者更仔细地检查扩增和删除的频繁区域时,主要的致癌基因和抑癌基因通常位于两者的中心。同样,这些扩增和缺失在TP53突变肿瘤中更频繁(图3E,F)。一个显著的例外是MDM2MDM4PPM1D位于中心的三个经常扩增区域,这三个区域在野生型TP53肿瘤中明显扩增(图3F)。所有野生型TP53肿瘤中全外显子突变的中位数为68,而突变型TP53肿瘤中全外显子突变的中位数为150(图3G

attachments-2020-01-dAY7lNP45e0da8467024f.png                      图3

4. 通过比较全局RNAMicroRNA和蛋白的表达,揭示了p53在癌症中的通路:

由于p53是一种转录调控因子,作者比较了野生型和突变型TP53肿瘤中每种癌症类型的基因表达模式(图4A-D)。作者还比较了差异microRNA的表达,因为p53已知可以转录靶向许多特定的mirRNA。在野生型TP53肿瘤中持续上调的前20microRNAs中,有6位是p53的直接转录靶点(图5A)。对前20miRNA的文献检索表明,其中16个在其他实验环境中与抑癌活性相关。在突变TP53肿瘤中持续上调的20miRNAs中,有9个在实验中与致癌功能相关(图5B)。对突变型和野生型TP53癌症中上调的miRNAs的基因靶点进行的检测表明,野生型TP53癌症中,存在增强凋亡、p53信号、缺氧以及抑制细胞周期进展和NOTCH信号通路的miRNAs富集(5C)。相比之下,在突变TP53癌症中富集的miRNAs似乎可以促进细胞周期进展并减少细胞凋亡(5C)。作者还比较了TCGA RPPA数据,以确定TP53突变状态是否影响蛋白表达。在TP53突变肿瘤中,还观察到与细胞周期进展相关的蛋白显著上调,如cyclin B1cyclin E1FOXM1CDK1(图5D)。

attachments-2020-01-puIq3AWm5e0da86daf98e.png                    图4

attachments-2020-01-TA8QD0oP5e0da882bf638.png                  图5

⑤ TP53突变状态相关的基因组改变因癌症类型而异:

在这一部分,作者使用了互斥算法,该算法通过贪婪搜索来识别具有最大互斥度的遗传变化模块(图6A)。在Pathway Commons数据库中搜索发现,TP53与部分相互排斥的基因之间存在已知的通路相互作用(图6B)。与TP53相互排斥的突变和拷贝数改变如图6C所示。

attachments-2020-01-yI299ydq5e0da8acde8bc.png                    图6

6. 开发一个对预后有用的TP53特征:

有许多研究探讨TP53突变是否影响生存,在某些情况下,TP53突变与较差的预后相关。作者测试了一个突变体p53的表达特征,该特征基于突变体TP53肿瘤中4个细胞周期调控基因的表达,这4个基因在突变体TP53肿瘤中持续上调,CDC20CENPAKIF2CPLK1(4D,箭头)。并对四种特征基因的相对RNA表达对每种类型的TCGA肿瘤进行了排序,并对它们的最终特征得分进行了平均。生存分析发现,在24种高p53特征的癌症类型中,有11种的总体生存率明显低于低p53特征的癌症类型(7A-D)。

attachments-2020-01-i4Esenyb5e0da8cc15395.png                    图7

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  作者通过对TCGA32种癌症的10225例样本的分析,全面评估p53通路在这些癌症中的作用。发现TP53突变与增强的染色体不稳定性相关,包括癌基因扩增增加和抑癌基因深度缺失。TP53突变的肿瘤在RNAmiRNA和蛋白表达模式上与未突变的肿瘤不同,突变的TP53肿瘤表现出细胞周期进展基因和蛋白的增强表达。在11种癌症类型中,突变的TP53 RNA表达特征显示与生存率降低显著相关。因此,TP53突变对肿瘤细胞基因组结构、表达及临床前景具有重要的影响。

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  • 发表于 2020-01-02 16:28
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