文献解读（5）三阴性乳腺癌与免疫微环境

研究纳入了WCH的76例TNBC患者和来自TCGA的158例TNBC患者。作者基于转录组数据，使用基于基因标记的xCell方法计算了34种免疫细胞的整体免疫得分和类型特异的富集得分。由Cox比例风险模型计算无复发生存率(RFS)和总生存率(OS)的HRs，研究细胞与预后的关系。

乳腺癌种类繁多，具有不同的分子亚型。三阴性乳腺癌(TNBC)的特点是缺乏雌激素受体(ER)和孕激素受体(PR)的表达和HER2的扩增。研究人员希望充分发挥免疫治疗潜力以及了解抗肿瘤免疫分子模式，如今免疫微环境受到越来越多人的关注。其中免疫微环境的组成部分包括一些先天和适应性免疫细胞亚群、内皮细胞、成纤维细胞、脂肪细胞和其他基质细胞等。肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)和肿瘤相关巨噬细胞(TAM)是乳腺癌中研究最多的免疫细胞，然而关于微环境的免疫环境对三阴性乳腺癌(TNBC)进展的影响尚不清楚。

因此，今天小编带来的这篇文章的目的是研究肿瘤微环境细胞与TNBC预后的关系。

标题：Immune Profiles of Tumor Microenvironment and Clinical Prognosis among Women with Triple-Negative Breast Cancer

杂志：Cancer Epidemiology Biomarkers Prevention IF:4.142 日期：2019.09

1) 样本数据：来自TCGA的1097个样本的临床信息，以及来自WCH的117例被诊断为三阴性乳腺癌的样本。

2) RNA序列分析：得到两个样本群的RNA-seq数据。

3) 细胞类型的富集分析：为了确定肿瘤免疫微环境的谱系，使用计算方法xCell，来估计细胞类型富集得分。

4) 生存分析：使用COX风险回归模型等方法对研究的样本进行生存分析。

5) 主要流程：研究的主要流程如图1所示

图1

①　肿瘤微环境的免疫景观:

作者首先对肿瘤的免疫微环境进行了刻画，使用特定类型富集得分热图展示了识别的TNBCs免疫景观(图2)。研究发现肿瘤的整体免疫得分高于正常乳腺组织(表1)。与正常乳腺组织相比,除了CD4/8-naive T细胞，CD4 + 记忆T细胞，Tgd细胞和NKT细胞，肿瘤组织中大多数的T细胞富集得分相对更高。除未成熟的DC、浆细胞、幼型和记忆型B细胞外，大多数DC和B细胞富集得分较高。除巨噬细胞M1和嗜碱性粒细胞外，大多数单核/巨噬细胞和粒细胞亚群在肿瘤和正常乳腺组织间的富集分数不显著。

图2

表1 部分结果展示

②　免疫细胞富集得分与患者预后

作者在三个模型中探究免疫细胞富集得分与患者预后的关系，对模型A人口因素矫正后(表2)，较高的浆细胞富集分数与较好的RFS显著相关。当进一步校正肿瘤特征(模型B)和治疗模式(模型C)时，也产生了类似的合并HRs。CD4+中心记忆T细胞(Tcm)富集评分与B型RFS显著相关。在C模型中也得到了相似的HR。WCH组和TCGA组之间的浆细胞和CD4+ Tcm富集分数的相关性相似。不同富集得分的生存分析结果图3A,B。可以看出巨噬细胞M2的富集分数越高，RFS越差。

模型B中（表2），在校正了人口统计学和肿瘤因素后，浆细胞的高富集得分与好的OS显著相关。当进一步校正治疗模式(模型C)时，浆细胞评分与OS之间的相关性仍然显著且相似。血浆细胞高、低富集得分的OS曲线如图3C所示，可以看出CD4+ Tcm、巨噬细胞M2、未成熟DCs和嗜酸性粒细胞的富集分值越高，OS越差，而CD8+ Tcm分值越高，OS越好。

图3

表2 部分结果展示

③　免疫细胞富集得分与肿瘤特征

在这一部分，作者研究了免疫细胞富集得分与肿瘤特征之间的关系，发现与浸润性导管/小叶癌相比，其他组织学类型乳腺癌的CD4+Tcm富集分值更高。浆细胞的富集分数与所研究的肿瘤特征无显著相关性（表3）。

表3

1.Schmid P, Adams S, Rugo HS, Schneeweiss A, Barrios CH, Iwata H, et al. Atezolizumab and nab-paclitaxel in advanced triple-negative breast cancer. N Engl J Med 2018;379:2108–21

2.Klemm F, Joyce JA. Microenvironmental regulation of therapeutic response in cancer. Trends Cell Biol 2015;25:198–213

3.Hanahan D, Coussens LM. Accessories to the crime: functions of cells recruited to the tumor microenvironment. Cancer Cell 2012;21:309–22

4.Karn T, Pusztai L, Rody A, Holtrich U, Becker S. The influence of host factors on the prognosis of breast cancer: stroma and immune cell components as cancer biomarkers. Curr Cancer Drug Targets 2015;15:652–64.

5.Yu T, Di G. Role of tumor microenvironment in triple-negative breast cancer and its prognostic significance. Chin J Cancer Res 2017;29:237–52.Google Scholar

6.Nagarajan D, McArdle SEB. Immune landscape of breast cancers. Biomedicines 2018;6:20.

7.Fridman WH, Pages F, Sautes-Fridman C, Galon J. The immune contexture in human tumours: impact on clinical outcome. Nat Rev Cancer 2012;12:298–306