文献解读(4)NC甲状腺癌的刻画

在这项研究中,作者使用不同类型的测序技术,刻画了ATC和DTCs的基因组和转录组景观。使用突变谱证实了之前的描述,多次基因改变促进了TC的进展。此外,作者采用多种分析方法刻画了TCs转录组特征。

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未分化的甲状腺癌(ATC)占甲状腺癌(TC)病例的2%或更少,是人类最具侵袭性的恶性肿瘤之一。ATC患者诊断后的中位生存期约为3〜5个月。,晚期分化的甲状腺癌(DTC)也表现出较差的结局。

然而,目前尚无有效的治疗方法来延长这些类型的TC患者的生存期。虽然已经分析了DTC的分子特性,但其发展的潜在机制尚未完全阐明。有几项研究报道了肿瘤抑制基因(抑癌基因)或癌基因的多次突变参与了ATC的发生发展,但这些报道大部分重复基因组的改变。

因此,需要进一步的转录组分析ATC故障码,以发现可能参与肿瘤进展的分子机制和治疗靶点。分化型甲状腺癌(DTC)的分子低估可能在最近的综合研究中被扩大TCGA基于转录组分析提出了甲状腺乳头状癌(PTC)的两种亚型:BRAFV600E-likeRAS-like

今天的小标本介绍的初步研究证实了第三种分子亚型,Non-BRAF-Non-RAS(NBNR),它与滤泡样甲状腺肿瘤密切相关,包括滤泡腺瘤(FA)和微创滤泡甲状腺癌(miFTC) 作者认为,甲状腺癌(TC)的分子分类比组织学分类更能解释其潜在的特征

标题与侵袭性甲状腺癌进展相关的基因组和转录组特征的综合分析

杂志自然通讯小号   IF:11.878    日期2019.10

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1)       样本数据:对113例晚期气旋患者的新鲜冷冻或福尔马林固定石蜡包埋(FFPE) 组织进行大规模平行测序分析113例患者的临床病理特征见表1。在转录组分析中,使用来自研究之前的162DTC患者的RNA-seq数据作为新的的25个样本的参考数据集。

2)       病理学诊断:为了准确诊断,以前的病理标本由经验丰富的病理学家重新评估。

3)       评分方法分析:作者采用了TCGA研究中的三种评分分析方法:TDSERKBRS

4)       变异检测:应用MuTect以及GATK ' 小号HaplotypeCaller去发现SNV以及插入缺失。

5)       结构变异检测:作者使用FACETS以及EXCAVATOR2来研究WGS以及WES数据的缺失。

6)       突变特征的分析,增强子预测,DNA甲基化分析,TMAs以及免疫组化分析

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① ATC 故障码的突变景观: 113 的TC的突变情况如图1。所示可以看出BRAFV600E RASATC。的主要驱动基因,而未发现融合基因在PDTC,局灶性ATC / PDTC和转移性PTC中发现了RET的融合。TERT ATC中最常见的共突变基因,频率为55.56%(2A) 此外,74.07%ATC中存在的肿瘤抑制基因突变,如TP53CDKN2APTENLATS1LATS2CTNNA2TET1BRCA1(2b)。其中TP53是最常见的TSG改变(48.15%;2 c)。作者还识别了了ATC中的AKT1 / PIK3CAEIF1AX共突变2d)。突变在BRAFV600E(36.36%)RAS(66.67%)突变的ATCs中重复发生,且相互变异3e)

附件-2019-12-fVduw1Qq5df35a76227d8.png                    表1

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                                                                    图1

  

② wiFTC 中的体细胞TERT重排如前所述,TERT改变在wiFTC中最常见(91.67%) 在这个亚型中,发现了TERT内部或邻近的两个结构重排,以及启动子突变。作者识别了了TERT 融合基因PDE8B-TERT(图2f)。发现融合基因的标志之一是TERT表达升高(图2g)。作者也发现PDE8B-TERTTCGAMTMR12-TERTwiFTC中的表达。显着升高(图2h);还在上游易位的区域找到了典型增强子和超级增强子(图2i)。

附件-2019-12-dc8FPd7e5df35aaf9d5b7.png                    图2

 

③ CDKN2A 缺失对疾病特异性死亡率的预后显着性:作者还发现了ATC中重复拷贝数的改变区域,其中9p21.3是唯一覆盖癌相关基因CDKN2ACDKN2B的区域3A) 这是拷贝数缺失最显着的区域,作者也使用靶向测序方法成功识别了CDKN2A的缺失3B) CDKN2AATC中第二常见的TSG改变,频率为22.22%(3C) 大多数CDKN2A改变( 72.73%)在没有TP53突变的情况下发生3d)。。,大多数CDKN2A改变(72.73%)在没有TP53突变的情况下发生3D) 作者还发现,CDKN2A缺失与ATC和晚期的DTC患者的疾病特异性死亡率增加显着相关3 F) p16基因表达与ATC患者较差的疾病特异性生存率和晚期DTCs的相关性跟随3 g

附件-2019-12-vNs7sP975df35ac18a5ea.png                      图3

④ ATC 故障码的转录组景观:在这一部分,作者通过主成分分析(PCA) K- 均值。聚类,确定每个肿瘤的分子亚型大部分的ATC中DTC的三个分子亚型有明显的分离,形成了第四个簇4A) BRS分析表明,wiFTCFA / miFTC在分子水平上存在差异4 b)中ATC TDSDTC低,ERK评分较高4c中)。无论驱动突变与否,ATC均表现出相似的甲状腺分化4d)RAS阳性ATCBRAFV600E阳性ATC更能激活MAPK信号通路4e中)wiFTC中,与甲状腺代谢和功能相关的7个基因(SLC5A8TPOFOXE1DIO2TGGLIS3SLC26A4)的表达显着降低4f)

附件-2019-12-n6fjMQgq5df35ad113d73.png                    图4

⑤ ATC 中的潜在药物靶点: RAS 阳性ATCBRAFV600E阳性ATC。进展过程中特异性的通路改变分别被证实研究发现,在BRAFV600E 阳性ATC中,MAPK信号通路,局灶性粘附,细胞外基质(ECM)受体相互作用,p53的信号通路,细胞粘附分子(凸轮)等多种通路进一步被激活,功能富集情况如图5a中b。而在CAL62中,使用鲁索利替尼抑制RAS阳性ATC细胞,可以降低SOCS3BCL2L1MYC的表达,这些是JAK- stat通路的下游分子5c),,同时同时证实细胞扩增减少5d)。。除上述以外,编码PD-L1PD-L2CD274PDCD1LG2在某些ATC中表达水平也有所提高5e)。在CDKN2A缺失的ATC中。中发现这些基因的上调5 F)

附件-2019-12-r4XqOm2I5df35ae2c45ac.png                     图5

附件-2019-12-Pb8QYwaY5df35af1a3082.png在此研究中,作者使用不同类型的加入技术,刻画了ATC故障码的基因组和转录组景观。使用突变谱证明了之前的描述,多次基因改变促进了TC的进展。种分析方法刻画了热带气旋转录组特征。

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  • 发表于 2019-12-13 17:37
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