生信文章解析(第六篇)揭示MuBC的分子结构

通过研究MuBC和IDC样本之间基因表达,拷贝数和突变水平的差异,揭示MuBC的分子结构,表明MUC2基因的DNA甲基化异常可能是MuBC胞外粘蛋白产生的原因。

浸润性导管乳腺癌(IDC)是乳腺癌最常见的组织学类型。纯粘液性乳腺癌(MuBC)是一种特殊的乳腺癌组织学亚型,占所有浸润性乳腺肿瘤的约2%。MuBC的特征在于细胞外粘蛋白的存在,通常表达雌激素(ER)和黄体酮(PgR)受体,缺乏HER2扩增。MuBC患者通常年龄较大并且预后良好。为大家介绍一篇:Genomic, transcriptomic, epigenetic, and immune profiling of mucinous breast cancer发在Journal of the national cancer institute 杂志上的关于免疫的文献【 2019.02.14  IF:10.211  通讯作者:Christine Desmedt     通讯作者单位:鲁汶大学  邮箱: christine.desmedt@kuleuven.be

attachments-2019-08-4gPy9Nlv5d54bd2ee691a.png浸润性导管乳腺癌(IDC)是乳腺癌最常见的组织学类型。纯粘液性乳腺癌(MuBC)是一种特殊的乳腺癌组织学亚型,占所有浸润性乳腺肿瘤的约2%。MuBC的特征在于细胞外粘蛋白的存在,通常表达雌激素(ER)和黄体酮(PgR)受体,缺乏HER2扩增。 MuBC患者通常年龄较大并且预后良好。尽管有早期研究揭示MuBC和IDC样本之间基因表达,拷贝数和突变水平的差异,但受限于样本数量或技术水平。为了揭示MuBC的分子结构,本文对30位MuBC患者进行回顾性队列研究:对基质肿瘤浸润淋巴细胞进行低通量全基因组测序和显微镜评估。随后进一步分析了来自国际癌症基因组联盟(ICGC)和癌症基因组图谱(TCGA)的两个独立数据集。分析数据包括基因组数据(n = 26 MuBC,n = 535雌激素受体[ER]阳性/ HER2阴性IDC),甲基化数据(n = 28 MuBC,n = 529 ER阳性/ HER2阴性IDC)和转录组数据(n=27 MuBC,n = 467 ER阳性/ HER2阴性IDC)。 得到的结果如下:(1)MuBC的特征是低肿瘤浸润淋巴细胞水平(中位数= 0.0%,平均值=3.4%,95%置信区间=1.9%至4.9%);(2)与IDC相比,MuBC具有较低的基因组不稳定性(P = .01,双侧Mann-Whitney U检验)和较低的PIK3CA突变率(ICGC数据集中,PIK3CA突变率为IDC 39.7% vs MuBC 6.7%,p=.01;TCGA数据集中,PIK3CA突变率为IDC 34.8% vs MuBC 0.0%, p=.02, 双边fisher精确检验)。本文研究表明:MUC2基因上异常的DNA甲基化可能是MuBC胞外粘蛋白产生的原因。

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1.      样本信息:19891月至201512月期间在Institut Jules BordetIJB)(布鲁塞尔,比利时)被诊断为MuBC103位患者,接受中心病理学检查和DNA提取后,筛选得到30个纯MuBCs可用于低通量全基因组测序和肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)评估。

2.      甲基化芯片:HumanMethylation450K arrays (Illumina, San Diego, CA)

3. 数据统计:所有统计检验都是双侧的,P< 0.05被认为具有统计学意义。
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(1)MuBC通常显示低TIL水平(中位数= 0%,平均值= 3.4%,95%置信区间= 1.9%至4.9%),30个肿瘤中仅有5个(16.7%)具有超过10.0%的TIL。

(2)       在26个具有多个原发肿瘤块的病例中,观察到5个TIL分布的空间瘤内异质性(即,来自相同原发肿瘤的不同区域之间的差异大于等于15.0%)。

(3)      测序显示除了两个肿瘤之外的所有肿瘤都是二倍体,并且几乎没有体细胞拷贝数变异(图1A),与之前的报道一致。最频繁缺失的癌症基因是RB1(38.1%),CDH1(23.8%),BRCA2(38.1%),TP53(23.8%),MAP2K4(23.8%),EGFR(28.6%)和PGR(23.8%)。至于扩增,仅观察到ZNF217(19.4%)和FGFR1 / ZNF703(9.5%)(图1A)。虽然有报道称这些扩增在复发的MuBC患者中富集,但是本文的队列患者中,没有一个具有任何上述扩增的患者复发。我们进一步比较了ICGC和TCGA中ER+/ HER2- IDC与MuBC的基因组改变。在ICGC数据中,两种组织学之间未观察到临床病理学特征的统计学显着差异。

attachments-2019-08-nz0RqkvZ5d54bef9548f6.pngFig 1. MuBC的基因组特征. A) IJB样本34个拷贝数变异乳腺癌驱动基因的变异热图. B-E) ICGC数据中,比较IDCMuBCSNVsB),插入缺失(C),重排(D),多倍性(E)方面的差异. F)ICGC数据中,IDCMuBC乳腺癌替代信号的比例。根据生物学分组对信号着色:15与时间进程相关,213是载脂蛋白B mRNA编辑酶,催化多肽样相关,2026与错配修复缺陷相关,38与同源重组缺陷相关. G-H)雷达图显示了来自ICGC研究的IDCn = 239)和MuBCn = 15)之间相应的驱动SNVG)和驱动CNAH)中至少有一个突变的患者的百分比.I-J)雷达图显示在TCGA数据中IDCn = 296)和MuBCn = 11)之间相应的驱动SNVI)和驱动CNAJ)中至少有一个突变的患者的百分比. *表示与MuBC特异性相关的基因.

(4)ICGC数据表明,尽管没有统计学上的显著差异,但MuBCs倾向于更低的SNVs,InDels,重排和多倍体突变负荷(图1B-E);在突变和重排方面,APOBEC相关信号2在MuBCs中显著降低(P = .01,Mann-Whitney U检验; Padj = 0.02,多变量检验;图1F);关于癌症基因,MuBC中PIK3CA的突变频率明显低于IDC(6.7%vs 39.7%,P = .01,Fisher精确检验; Padj = 0.001,多变量检验);MuBC中的MYC和ZNF703 / FGFR1扩增频率也偏低。尽管这些在多次检验校正后没有统计学意义(图1)。
(5)TCGA数据中,MuBC与IDC中PIK3CA突变的频率为0.0%对34.8%(P = 0.02,Fisher精确检验; Padj = 0.001,多变量检验),与ICGC数据结果一致(图1 I-J)。
(6)对ICGC与TCGA数据的DNA甲基化分析分别得到8013和16217个ER+/HER2- IDC与MuBC差异甲基化(1944个相同的,在统计学上显着高于偶然预期,P <.001)的CpGs(FDR<0.05,F检验)。且许多差异甲基化明显的CpGs位于MUC2(TCGC有14个,TCGA有18个,其中12个为两数据集共有的)基因上。
(7)在ICGC和TCGA数据中,与IDC相比,MuBC在mRNA水平上均观察到MUC2的过表达(两者的P <.001,图2,A和D)。
(8)本研究发现cg13228421位于MUC2 5'非翻译区的GC盒中,非常接近转录起始位点,是ICGC和TCGA中第一个和第二个统计学上显着差异甲基化的CpG。
(9)与IDC相比,位于启动子区的几个CpG和MUC2的5'-非翻译区在MuBC中被低甲基化(FDR <.05,F-test)。 在这里观察到甲基化水平与MUC2表达之间的负相关。 然而,在更下游的外显子(基因体)中,观察到相反的情况,与IDC相比,在MuBC中CpG被高度甲基化。 对于这些CpG,我们观察到甲基化水平与MUC2表达之间的正相关。 这些结果在两个队列中是一致的(图2,G和H)。
(10)总结:1.本研究受限于MuBC病例个数,但改进了以前关于MuBC较低基因组不稳定性的文献的结果。2.这些癌症的低免疫浸润,可能被细胞外粘蛋白作为免疫识别屏障而阻碍。3.本研究首次报道了MUC2的差异甲基化作为这些肿瘤中细胞外粘蛋白产生的可能机制。
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Fig 2. MUC2的表观遗传调控是MuBC的一个驱动事件。A-CICGC数据中IDCMuBCn=13213)的MUC2表达情况、Gel-MUCMembrane-MUC的比较。D-ETCGA数据中IDCMuBCn=33614)的MUC2表达情况、Gel-MUCMembrane-MUC的比较。G-H)在(GICGC和(HTCGA中,IDCMuBC之间位于MUC2中的统计学上显著差异甲基化的CpG(上方箱线图)与它们与MUC2表达(下方散点图)的关联的比较。 CpG根据其基因组位置进行排序;用星号(*)突出显示与MUC2表达统计学显着相关的CpGρ=斯皮尔曼秩

参考文献:

1.Nguyen B, Veys I, Leduc S, et al. Genomic, transcriptomic, epigenetic, and immune profiling of mucinous breast cancer[J]. JNCI: Journal of the National Cancer Institute, 2019, 111(7): 742-746.

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  • 发表于 2019-08-15 10:24
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  • 分类:文献解读

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